All' interno delle mura del XII secolo si trasferì intorno al 1185 - 90 il monastero vallombrosano di Santa Maria a Grignano, dopo aver superato la forte opposizione della propositura di Prato, che aveva ritenuto questo atto lesivo dei suoi interessi e autorità (il trasferimento era stato autorizzato intorno alla metà del secolo da Papa Adriano IV, poi bloccato). Nel XIII secolo furono costruiti nuovi locali e probabilmente ampliata la chiesa. Il monastero fu soppresso da Leone X, e i suoi beni vennero uniti al patrimonio della cattedrale fiorentina, che gli affittò a privati, finché nel 1676 il complesso venne venduto ai Gesuiti, perché vi realizzassero un collegio, in base al lascito testamentario del canonico pratese Francesco Cicognini. Dopo alcuni progetti i lavori di costruzione furono avviati nel 1692, ma subito sospesi, per ripartire tre anni più tardi.
Nel 1698 il Collegio fu aperto provvisoriamente nelle Case Nuove dei Ceppi sul Mercatale, dove rimase fino al trasferimento nell' attuale edificio, nel 1715, quando però la struttura non era ancora stata completata. Nel 1721, dopo essere stata inglobata nel nuovo complesso e utilizzata come chiesa pubblica, l' antica abbazia di Grignano venne demolita; nel 1724 fu completata l' ala meridionale del Collegio mentre la zona centrale subì alcune modifiche e venne terminata tra il 1735 ed il 1748. I Gesuiti gestirono il complesso fino al 1773, quando il Granduca soppresse tutti i loro conventi ed istituti, laicizzandoli. Nel 1882 il Collegio Cicognini divenne convitto nazionale. Centro di attiva vita culturale soprattutto nel Sette-Ottocento, quando vi si formò la colta borghesia pratese, il Collegio divenne uno degli istituti più apprezzati d' Italia (vi studiarono fra gli altri Gabriele D' Annunzio, Curzio Malaparte e Bettino Ricasoli).
Il progetto eseguito dal gesuita milanese Giovan Battista Origoni (anche se in parte modificato), si ispira ai grandi istituti di educazione lombardi (Collegi Borromeo e Ghislieri a Pavia, Collegio Elvetico a Milano), mentre non ha paralleli in Toscana, e costituisce in Prato, con le Case Nuove sul Mercatale l' intervento dimensionalmente più consistente nell' edilizia non religiosa del periodo.